Core functional nodes and sex-specific pathways in human ischaemic and dilated cardiomyopathy

论文信息

Title: Core functional nodes and sex-specific pathways in human ischaemic and dilated cardiomyopathy

Journal: Nature Communications

IF: 14.913

Publish date: 2020

Author: Mengbo Li; Benjamin L. Parker

研究背景

Heart Failure心衰是遗传易感性和环境因素之间复杂交互导致的结果,但现有对人左心室组织的研究太少导致不能直接解析心衰的发病机理。两类主导心脏移植的疾病是ischaemic (ICM) 缺血型HF和 dilated cardiomyopathy (DCM)扩张型HF。这两者的发病机制不同,但都是因为心脏功能代谢出现问题导致的。不管是从全基因组和转录组,还是现有的蛋白质水平研究,均发现心脏存在细胞外基质重塑、炎症信号、氧化应激、线粒体功能障碍和支链氨基酸代谢是致病改变的情况。通过下游蛋白质和代谢组研究能更为清晰解析转录翻译水平对心脏疾病的影响到底如何。

数据样本

  • 年龄和BMI均相互匹配的健康组(n=15); ICM组(n=15);DCM组(n=14);
  • 44个人的51个左心室样本的3098个蛋白质的蛋白质组和126个代谢小分子的代谢组。

技术路线

  • 蛋白质和代谢组表达谱均需要Log2转化以及中位数标准化;

  • 蛋白质组在三组整体水平的区别(PCA)+ 差异蛋白质(limma:校正gender);

  • 代谢组在三组整体水平的区别(PCA)+ 差异代谢物(limma:校正gender);

  • 代谢通路分析(limma的geneSetTest做通路分析;pathview具体通路可视化);

  • 校正后的差异蛋白质和代谢物做网络分析(igraph可视化: pair-wise correlation network analysis);

  • 性别因素在的ICM和DCM的影响。

研究结果

  1. 在收集样本时候,尽量保证了健康组和疾病组年龄和BMI的匹配,但是性别匹配程度不是非常理想,这也是为何后面差异分析时需要校正性别的因素。PCA和DE分析揭示在蛋白质水平上,DCM和ICM之间存在较大。相比ICM,DCM与Donor之间存在的差异蛋白数目更多。虽然DCM和ICM存在差异,但也有共性的地方如它们之间共有的差异蛋白数据153个(也可能富集方向相反)。Serum amyloid A1(SAA1)蛋白是在两类疾病中都显著下调。

  1. 在代谢组水平上,ICM和DCM的差异也存在。例如 oxidoreductase co-factor riboflavin-5- monophosphate在ICM和DCM均显著差异,它是氧化应激的标记物之一。Thyroxine在ICM和DCM显著上升,它是心肌细胞成熟与再生能力的激素。

  1. 蛋白质和代谢物水平的通路分析发现Estrogen pathway雌激素通路在ICM和DCM的两个组学水平均发生了改变(这为后面为何研究gender-specific feature做了铺垫)。oxidative phosphorylation pathway氧化磷酸化通路也解析了ICM和DCM的变化。另外还有Complement and coagulation cascade pathway、Key metabolic substrate pathways等和能量代谢或者免疫相关的通路。

  1. 网络分析解析了配对蛋白质和代谢物的相关关系。ICM相关的蛋白质和代谢物是Extracellular matrix,它们在心肌重塑上发挥重要的作用,而DCM则是分散的Extracellular matrix,但也发挥着重要作用,可能作用要小于前者。

  1. 性别特异的特征。差异分析结果揭示蛋白质和代谢物水平均存在性别差异的现象。比如EXOC1在男性DCM心脏更高。

学习心得

  1. 蛋白质和代谢物数据的log2转化和median标准化值得学习,前者降低量纲影响,后者提供可比较性;

  2. 样本自身属性如性别不匹配时,在做差异分析的时候需要校正该因素,避免无关的协变量影响假设检验结果;

  3. 文章先分别从蛋白组和代谢组解析差异,再综合两类差异做通路分析和网络分析,寻找与疾病相关的变化通路和主导物质,最后根据通路变化结果以及性别不匹配解析在疾病中性别特异的现象是否也体现在蛋白质和代谢物水平上;

  4. 蛋白质和代谢物的解析需要很强的生物学背景知识,它们直接和性状相关。尤其是在解析通路的时候,涉及到该通路的蛋白质或代谢物到底发挥什么样的功能,到底是否和心脏疾病相关,这些都需要极强的科研素养。

问题和改进

  1. 44个人的51个左心室组织样本,这里不知道是不是描述的问题

Reference

  1. Li, Mengbo, et al. “Core functional nodes and sex-specific pathways in human ischaemic and dilated cardiomyopathy.” Nature communications 11.1 (2020): 1-12.

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